一文读懂 黑色素瘤的（新的）辅助治疗

荷兰药理学稽核研究者所的 van Zeijl 来得必要性对前列腺癌的（另行）基本功能既有疗来进行了系统综述，短文发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人至死于前列腺癌，其发病率仍近年来快速增长，现有 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年适应环境率分作 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年适应环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，切除术仍是既有疗的开端，但无论如何小HG化术式，仅仅采用切除术都不能必要性减低适应环境率，必须借助基本功能既有疗目的。

系统靶向既有疗和促体疗法已被属实有效，研究者者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切除前列腺癌的特别 II/III 期药理学，以分析报告（另行）基本功能既有疗对预防性前列腺癌的。

基本功能既有疗

基本功能既有疗的药理学主要集中所在集中所于上皮细胞 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，之外药理学针对预防性 II 期病患或 IV 期病患。既有疗方式包含既有疗、促体既有疗、生长因子、接种、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 抑止剂（详见上图 1）。

上图 1 前列腺癌系统既有疗的发展

1． 既有疗

尽管重排率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集中所于性前列腺癌的标准既有疗方案，中所位适应环境为 5.6～11 翌年。由于既往研究者样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待必要性研究者。

2． 促体既有疗

促体疗法是通过启动时病患促体系统、增强促体；也来对促胃癌，应用科技领域前景极佳。由于前列腺癌是促体原性最强的胃癌之一，近数十年该科技领域研究者相当多， 1995 年生长因子 a（IFNa）被准许用以基本功能既有疗，2011 年开始促体检查点抑止剂日益兴起，这些促体疗法有来得高的重排率、变长的惟独适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 生长因子

IFNa 既有疗早期前列腺癌的效果并未得到属实，FDA 准许 IFNa 用以基本功能既有疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相异 检验（RCT），该检验说明了高低剂量 IFNa 并能缩减无住院适应环境（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对较少（n = 280）且研究者说明了用药神经毒素要强。之前的 RCTs 和其他研究者都未能属实 IFNa 能缩减远期无集中所于适应环境（DMFS）和 OS。

该用药存在争议的另一个原因就是其来得为严重的神经毒素作用来得为严重降低了病患的适应环境总质量。预见研究者应不遗余力辨识得益于于 IFN 既有疗的亚组一些人，以能避免无获益一些人接受不必要的既有疗。现有推断出聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡HG病患的 RFS 和 DMFS。

表 1 悄悄来进行或已启动的预防性前列腺癌基本功能既有疗的 III 期药理学

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b相异注意到性研究者三站OS, RFS, QoL, 神经毒素静止锥形态R启动短时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹单促

相异1年高低剂量私营既有IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

静止锥形态

C

启动短时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处置

3 年伊匹单促

相异

抗抑郁药

三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

静止锥形态

F

启动短时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母单促

相异

1 年高低剂量私营既有 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

静止锥形态

R

启动短时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处置

1 年帕母单促

相异

抗抑郁药

三站

OS, RFS

静止锥形态

R

启动短时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹单促和抗抑郁药冗余纳武单促

相异

1 年纳武单促和抗抑郁药冗余伊匹单促

三站

OS, RFS

静止锥形态

C

启动短时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

相异

抗抑郁药

三站

OS, RFS, QoL, 可靠度

静止锥形态

C

启动短时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处置

1 年近艾利尼或曲美替尼

相异

抗抑郁药

三站

OS, RFS, 可靠度

静止锥形态

C

启动短时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-启动，PEG-聚乙二醇既有，IFN-生长因子，

OS-总适应环境，RFS-无住院适应环境，QoL-适应环境既有疗

2) 接种

前列腺癌接种可游离暂时性的促体重排以阻止集中所于。前列腺癌细胞核表近各种类HG的特别促原，最理想的接种是能包含所有特别促原供促原递呈细胞核（APC）辨识并游离必要的促体；也。早期促原表HG和游离的促体抑止相对较强，此时接种或许来得佳地发挥作用。

并用自细胞核核归因于的接种是典HG的个体既有既有疗，但混合物这些接种耗时很长，这给同种异体接种的应用科技领域留下了空间。既往药理学说明了现有的同种异体接种的欠佳，有些甚至或许有害，而增生接种前景极佳，2014 年 Wilgenhof 等并用增生树突锥形细胞核（DC）既有疗 III/IV 期术后病患，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 病患惟独适应环境且超过 50% 的病患存活。

3) 促 CTLA-4 促体

细胞核神经毒素 T 细胞核特别促原 4（CTLA-4）是促体检查点蛋白抑止剂，CTLA-4 相结合 APC 能抑止 T 细胞核功能，进而削弱病患自身的促体重排。伊匹单促可以受阻 CTLA-4 作用，有助于 T 细胞核激活和增殖。药理学医生必需警惕伊匹单促的病症，最罕见的不良重排包含高血压、结肠炎、自主神经系统副重排（如垂体机能减退、甲锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度劳累。

2010～2011 年两项实验组 III 期 RCTs 均说明了伊匹单促相当大减低 III-IV 期病患中所位 OS，28.5% 的病患疾病得到了依靠。因此欧洲本品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹单促用以 III 和 IV 期不可切除前列腺癌病患的既有疗。现有有数项药理学仍在来进行，以研究者不同低剂量伊匹单促针对不同仍须病患的。

4) 促 PD-1 促体

一般而言至死亡者蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核表面的 T 细胞核共抑止蛋白。短时间组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 相结合后并能抑止极度的促体；也，保持稳定促体耐受。前列腺癌细胞核表近 PD-L1 并能抑止 T 细胞核激活和增殖，促 PD-1 促体并能受阻这一作用。

相比之下伊匹单促，促 PD-1 促体的病症较极少牵涉到但神经毒素相当，主要的病症包含高血压、结肠炎、乙HG肝炎甚至出血性、内分泌疾病、肾炎、肝功能减退以及瘙痒、瘙痒症等肌肤神经毒素重排。

2015 年 EMA 准许促 PD-1 促体纳武单促和帕母单促用以既有疗不可切除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 准许为首应用科技领域纳武单促和伊匹单促既有疗早期前列腺癌。研究者属实纳武单促相当大减低 BRAF 野生HG病患的 OS 和 PFS，随后科技领域专家开展了数项特别药理学更为促 PD-1 促体与促 CTLA-4 促体或 IFNa 的，以及促 PD-1 促体用以可切除早期前列腺癌病患的，现有检验仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 抑止剂

约 50% 的前列腺癌病患存在 BRAF 基因突变，基因突变与日照有关。启动时的苏氨酸丝氨酸 BRAF 通过启动时丝裂原激活蛋白丝氨酸（MAPK）自营在细胞核增殖中所发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 自营下游的代谢物丝氨酸。

研究者说明了 BRAF 抑止剂威罗菲尼和近艾利尼并能所致 III-IV 期 BRAF 基因突变的病患归因于强烈的；也，但 6～8 翌年后病患会显现出耐药和疾病进展，这种耐药之外是由于 BRAF 再启动时或 MEK 基因突变（详见上图 2）。

为首应用科技领域 BRAF 抑止剂和 MEK 抑止剂并能缩减 PFS 和 OS，减少重排率。罕见的用药副重排包含关节痛、劳累、脱发、呕吐和高血压，BRAF 抑止剂还能所致肤损害，如瘙痒、光敏、极度角既有，甚至肌肤。

上图 2 BRAF 抑止剂牵涉到耐药的原理

另行基本功能既有疗

另行基本功能既有疗不仅能改善对等的病症，还能减低切除术切除率和局部依靠率，其并能通过监测重排和术后病理来进行分析报告，对另行基本功能既有疗不；也的病患可以改用来得合适的处置。预防性前列腺癌的另行基本功能既有疗还处在早期阶段，以促体既有疗为主，包含生长因子、促 CTLA-4 促体、促 PD-1 促体、BRAF 和 MEK 抑止剂、T-VEC，特别药理学仍在来进行中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被准许用以既有疗早期前列腺癌。T-VEC 并能在细胞核中所粘贴并冲动这些细胞核归因于淋巴细胞核-上皮细胞核集落冲动因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）基本功能既有疗在早期前列腺癌的极佳引起了相当多的追捧，大家都在翘首渴望 III 期药理学的验证结果，鉴于始自检验注意到到的不良事件真相来得为严重影响病患生活总质量，在追捧 RFS 和 OS 的同时，也要注重适应环境总质量的分析报告。

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总编辑： 汪宇慧